Malcolm B. Berry博士根據(jù)他多年從事連續(xù)流技術的經(jīng)驗，于2020年3月24日在American Pharmaceutical Review發(fā)表文章總結(jié)他在GSK領導的*1個API多級連續(xù)制造平臺的體會。今天就給大家介紹這篇文章。

●關于作者：

Malcolm B.Berry 1993年畢業(yè)于帝國理工學院，獲博士學位。制藥行業(yè)28年的工作經(jīng)驗。在GSK工作了26年，從事工藝研發(fā)和工藝轉(zhuǎn)化。

在GSK工作期間，他一直致力于開發(fā)新的化學品和新藥分子的合成新工藝。他有著研發(fā)試驗工廠的經(jīng)驗，并領導從研發(fā)到制造的新工藝和連續(xù)工藝的技術轉(zhuǎn)讓。在離開葛蘭素史克之前，Malcolm被認為是一位杰出的領導zhe，曾獲得過一項著名的研發(fā)領導力獎。

Malcolm職業(yè)生涯的亮點是在GSK成功領導了一個由50多人組成的大型多功能矩陣團隊，跨越研發(fā)和多個制造地點，將GSK現(xiàn)有丙酸氟替卡松（FP）產(chǎn)品從釜式生產(chǎn)過程重新開發(fā)為連續(xù)生產(chǎn)過程。

這是GSK生產(chǎn)API的第1多級連續(xù)過程。工廠模塊于2015年在新加坡安裝，2016年調(diào)試，2017年驗證。新工藝分別于2018年第3和第4季度提交給歐洲和美國的監(jiān)管機構(gòu)。這是監(jiān)管機構(gòu)批準的第1個多級連續(xù)原料藥工藝。

●革命：近幾十年來，制藥行業(yè)新藥生產(chǎn)的審批重點正在經(jīng)歷一個革命性的轉(zhuǎn)變。由以終產(chǎn)品測試的質(zhì)量控制模式，正在向以制藥過程參數(shù)控制模式轉(zhuǎn)變。只要確保guo程參數(shù)被控制在規(guī)定的范圍內(nèi)即可保證藥品的高質(zhì)量以及質(zhì)量一致性。

●質(zhì)量源于設計：QbD這種思維方式上的改變被稱為質(zhì)量源于設計或QbD；這是概念在工程行業(yè)已經(jīng)早有建樹，并且也證明了大多數(shù)質(zhì)量問題都是由于設計不好的過程而引起的。QbD已在許多行業(yè)被證明是有效的，并在汽車行業(yè)得到了廣泛的應用。

QbD的一個核心部分是設計空間的概念；人類用藥技術要求協(xié)調(diào)理事會（簡稱ICH）將其定義為 “輸入變量（比如材料屬性）和過程工藝參數(shù)的多維組合和相互作用以確保質(zhì)量” ，見ICH中Q8.1指南。

●連續(xù)加工與QbD：

制藥行業(yè)試圖弄清楚這一變化對他們以及他們的工作方式意味著什么，它激發(fā)了人們對使用新的制造工藝和過程分析技術（PAT）的興趣。這表明，人們越來越希望轉(zhuǎn)向一種新的質(zhì)量模式，即實時控制質(zhì)量。在我看來，連續(xù)工藝是融合QbD的理想的技術和工藝伙伴。

圖1為近批準的多步合成工藝生產(chǎn)原料藥丙酸氟替卡松的連續(xù)生產(chǎn)裝置

連續(xù)地運行一個工藝過程意味著每一個單元操作都在不同的設備中運行，每個設備都可為各自的目標而專門設計。每一個連續(xù)的單元操作都按照一組專門設計的參數(shù)進行運行。在化學反應為例，連續(xù)反應器為每個分子提供一個穩(wěn)定的環(huán)境，具有一致的混合、加熱和反應時間。這種情況被稱為穩(wěn)定狀態(tài)，所有工藝參數(shù)都處于受控和穩(wěn)定狀態(tài)；這在FDA的連續(xù)制造指南中被進一步定義為“控制狀態(tài)”。

●連續(xù)與批次操作

與連續(xù)工藝技術相比，間歇釜在過去的100多年里沒有太大的發(fā)展；它仍然是一個帶有加熱或冷卻功能的攪拌罐。然而，間歇釜有許多優(yōu)點，因為它是一種通用設備，是各行各業(yè)的“萬金油”。間隙釜可用于溶解起始化工原料、用于進行反應化學、用于反應淬火、用于進行液相-液相分離、用于進行蒸餾、結(jié)晶的釜。然而，一個用途多樣的釜，不可能在所有的單元操作中都表現(xiàn)杰出。

間歇釜工藝是以動態(tài)方式運行；溫度分布通常在整個過程中變化，混合特性隨著物料填充程度的變化或攪拌器轉(zhuǎn)速的升高或降低而變化。以這種動態(tài)方式操作大型反應器釜（>10000升容積）不能像小反應器釜（<1升容積）一樣將反應條件控制在穩(wěn)定的范圍。

●實施的障礙：考慮到連續(xù)工藝的諸多優(yōu)勢，為什么我們的行業(yè)對其的接受如此緩慢？原因是復雜的；除了在該行業(yè)有過多的傳統(tǒng)設備資產(chǎn)正在折舊的情況下投資新工廠增加成本外，對使用新的、未經(jīng)驗證的制造技術生產(chǎn)潛在新分子藥品的興趣就不高了。

根據(jù)我的經(jīng)驗，把權(quán)力僅僅用在一個技術概念的成功驗證，還不足以推動新技術的采用。新技術的實施之路需要領導力和清晰的愿景，以使您的公司做好變革的準備。千萬別低估了要影響你公司大部分群體所需的努力，否則，只會延長新技術采用所需的時間，并讓新技術的采用阻力重重。

●監(jiān)管風險：制藥行業(yè)面臨著諸多不確定的風險，所以在采納新想法時非常謹慎。我們花了很多時間來分析風險所在以及如何分散，而不是想辦法加快連續(xù)流工藝的采用。2019年12月，我們之前提交的多步連續(xù)工藝制程，得到了兩大監(jiān)管機構(gòu)的批準。請放心，盡管仍有許多進展要取得，但在實施方面沒有額外的監(jiān)管障礙。

當前的QbD框架和ICH指南在設計和實施API的連續(xù)制造過程時仍然適用。當前和即將發(fā)布的API、藥品和生物制品的連續(xù)制造指南3有助于進一步定義期望值并鼓勵更多提交申報。

20年前，我開始了自己的API多步連續(xù)制造之旅。作為一家大型制藥公司原料藥流動化學組的組長，我參與了一個多用途試驗工廠的設計和調(diào)試，該工廠是為我和我的小組開發(fā)的原料藥連續(xù)工藝示范平臺而創(chuàng)建的。在8年的時間里，我們開發(fā)并成功地向我們選擇的每一個新的化學物或NCE證實了很多多步連續(xù)合成工藝的可行性。然而，由于在早期階段的項目的高度變數(shù)，這些NCE沒有一個成為終產(chǎn)品，因此沒有能夠進入生產(chǎn)工廠實施。

雖然連續(xù)制造能夠使難合成的化學過程實現(xiàn)放大，加快臨床試驗速度，但真正的機會還在于制造業(yè)。為此，我要說的是，連續(xù)制造代表了制造業(yè)模式轉(zhuǎn)變的新天地，而不僅僅只是另一個研發(fā)工具；稍后將對此進行詳細介紹！

為了在生產(chǎn)部門中獲得實實在在的利益，我選擇重新開發(fā)一個現(xiàn)有的產(chǎn)品的制程，改變原有的間隙批操作工藝成為連續(xù)制造工藝；和外部監(jiān)管部門進行不斷的溝通是這個項目計劃的重要部分。

●與外部監(jiān)管溝通：2013年9月，作為新技術匯報會的一部分，我在FDA總部給一群高級別領導作了匯報。到了2015年，這個工藝過程基本上開發(fā)好了，我們在9月份與歐洲醫(yī)療機構(gòu)（EMA）的PAT小組，在12月與FDA的新興技術小組進行了交流。在此期間，工廠（見圖1）的設備安裝、調(diào)試和運行已經(jīng)開始了。

團隊和我開了幾次具有里程碑意義的會議；我們邀請FDA的ETT在2016年8月到生產(chǎn)現(xiàn)場進行為期5天的運營前考察。2017年3月，我們與PMDA代表舉行了一次為期4天的類似會議。我們也邀請了EMA PAT團隊到生產(chǎn)現(xiàn)場進行類似的運行前考察，但由于預算限制，他們遺憾地未能夠接受我們的邀請。

回顧過去，我現(xiàn)在清楚地看到，預先交流的一個大的好處是促進內(nèi)部意見協(xié)調(diào)；和監(jiān)管機構(gòu)定好一個日子確實可以集中公司各部門的注意力，促使公司內(nèi)部在和監(jiān)管部門見面前就做好充分準備。在監(jiān)管會議上進行了許多有用的討論，在申報前的與監(jiān)管的預先交流中已經(jīng)反映這些背景。

其中一個例子是PAT的使用及其在控制策略中的作用。值得花一點時間來討論，以充分了解這些問題的根源。這是該公司整個制造事業(yè)部的第1個多步連續(xù)工藝制造。出于這個原因，很自然的，我們就將在研發(fā)中使用的同樣的一套PAT工具用到了制造生產(chǎn)平臺上。因此，有助于促進技術轉(zhuǎn)讓的順利進行，使制造結(jié)果與早期的研發(fā)數(shù)據(jù)更好地比較。然而，這里出了問題；從傳統(tǒng)的PAT設備（在線HPLC和電導率探針）采集的數(shù)據(jù)僅用于比較目的或僅供信息參考。我們的控制策略和設計空間是在質(zhì)量管理體系的指導下，基于輸入的材料屬性（指標）、連續(xù)化學過程和API釜式淬滅的控制參數(shù)的多元組合、結(jié)合所有常規(guī)cGMP控制。控制策略并不受PAT儀器收集的數(shù)據(jù)的影響。因此，PAT的作用在整個監(jiān)管審查過程中都受到了挑戰(zhàn)，因為在制造環(huán)境中PAT的存在不能僅用于信息的收取。

在這個例子中，我會建議Coriolis質(zhì)量流量計和許多溫度計探頭可以被視為真正的PAT工具；它們從根本上測量過程參數(shù)，并向控制系統(tǒng)提供輸入，促使將參數(shù)保持在設計范圍內(nèi)。

其余的監(jiān)管問題，無論是事前還是事后，基本上都是和操作有關的，以確保通常的檢查、調(diào)整措施到位。舉例來說，該工藝使用兩個分流至廢物閥（DTW），如果工藝參數(shù)值超過設計范圍，則觸發(fā)該閥。在工藝過程波動情況下，閥門不會自動打開；相反，會根據(jù)工藝序列的停留時間分布（RTD）啟動計時器。

當定時器到期時，控制系統(tǒng)在過程擾動中產(chǎn)生的物料到達之前打開DTW閥。因此，收集罐中的材料質(zhì)量得以保持，并將轉(zhuǎn)移到廢物中的材料量降至低。為了進一步解釋這些操作的背景，要求提供額外的數(shù)據(jù)，以解釋反應器機組的特性，以及如何使用RTD計時來觸發(fā)廢水閥的分流。

這些檔案材料于2018年底提交給FDA和EDQM，并于2019年12月獲得兩家機構(gòu)的批準。FDA批準了這一工藝制程，而沒有進行預批準檢查；人們也許問為什么，但是，預申請過程中交流的程度和質(zhì)量可能是一個促成因素。

●下一步：既然一個多步合成的原料藥連續(xù)生產(chǎn)申請已經(jīng)在制藥行業(yè)內(nèi)獲得批準，那么有必要再次思考為什么變革的步伐如此緩慢。我有幸與這個行業(yè)的許多主要參與者合作。

從我的角度來看，大多數(shù)公司都希望自己的研發(fā)部門能起到帶頭作用，并選擇在哪里、在什么時間節(jié)點、以及如何將新技術應用到新車間的新合成路線中。雖然研發(fā)部門選擇*路線和評估合適的技術是值得做的，但是，由于研發(fā)項目的關停，這種做法不會在原料藥行業(yè)內(nèi)帶來任何顯著的推進速度。

我們接受連續(xù)流工廠比相對的傳統(tǒng)間歇工藝工廠建造成本更低、占地面積更小、能耗更低，但是，這將對患者有什么好處？大多數(shù)大公司在內(nèi)部都考慮過藥品質(zhì)量事故的代價。從批操作工藝到連續(xù)制造工藝改變給制造過程提供了精準的工藝控制和實時質(zhì)量管理能力，這是1個“跳躍性”提升。實現(xiàn)這一目標需要一個由制造業(yè)驅(qū)動而非研發(fā)驅(qū)動的戰(zhàn)略。也許，對原料藥制造商來說，一個現(xiàn)實的第1步，是將現(xiàn)有生產(chǎn)中有雜質(zhì)麻煩的步驟，重新開發(fā)，實現(xiàn)連續(xù)工藝過程。

B.Berry博士在制藥行業(yè)工作了28年，26年的職業(yè)生涯都是在API工藝開發(fā)方面度過的。在過去的二十年里，他一直致力于API的連續(xù)處理。他近創(chuàng)辦了自己的公司MB Chemistry Consulting Ltd，在設計和實施連續(xù)處理方面擔任獨立顧問。

本文中表達的所有觀點都是作者的，是作者在整個行業(yè)工作經(jīng)驗的總結(jié)，并不代表前雇主。