表1. 第一步傅克反應的連續化設計和研究結果

研究結果表明：

• 將之前文獻報道的間歇反應條件在連續流動反應器上進行了測試，并沒有得到良好轉化的預期產物（Entry 1，表1）；

• 增加硫酸的當量濃度會增加反應的轉化率，但是停留時間的減少并不會促進反應（Entry 2-4，表2）；

• 篩選溫度和停留時間參數，以確定最佳反應條件，但由于起始原料或產品的分解，增加溫度和停留時間會導致總體產率的降低（Entry 5-8) ；

• 參數優化產生了兩組適合進行第一步反應的條件：56°C，120分鐘（Entry 2）和120°C，5分鐘（Entry 8）。

直接比較相同連續流動條件（Entry 1 & 2）與其間歇反應對比（Entry 9 & 10），也可以證明以連續方式制備C12H18O第一步中間體的優勢。

二. 第二步脫羧反應的連續流工藝研究

圖2. 第二步脫羧反應連續流工藝流程

研究者繼而轉向第二步脫羧反應的連續流工藝研究，優化設置雙泵進料系統，其中一個進料7的混合溶液，另一個進料*水溶液。

1. 溶劑選擇

在兩相脫羧過程中，需要一種醇類溶劑作為水相和有機層之間的相轉移劑。對甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇進行了篩選。由于脫羧所需的高溫條件，2-乙氧基乙醇是最佳的溶劑，且可以避免堵塞的發生。

2. 工藝優化

在甲苯：2-乙氧基乙醇為1:1作為混合溶劑產生的轉化率最高，當反應在180°C下進行，停留時間為30分鐘時，反應未達到*轉化（Entry 1，表2 ）。隨著溫度逐漸升高到200°C，NaOH的量增加到6當量，35分鐘后原料幾乎*轉化（Entry2-4，表2 ) 。

表2. 脫羧反應連續流工藝優化結果

三. 兩步的疊縮工藝

在以上實驗結果的基礎上，進而研究了這兩步的疊縮工藝。將第一步的反應混合物收集到接收罐中，在其中稀釋并丟棄含水酸層。然后用甲苯/2-乙氧基乙醇（至0.67 M）稀釋有機層，隨后將其與NaOH水溶液一起泵入T型混合器，繼而進行脫羧步驟繼續以73%的分析產率生產C12H18O。

圖3.兩步的疊縮工藝及放大流程圖

作者使用60 g起始原料4-羥基苯甲酸甲酯 8 將該疊縮工藝重復放大幾次，可以73%的核磁共振產率和49%的分離產率穩定地得到C12H18O-3 (≥99.8%純度）。