背景介紹

美國輝瑞公司全球研發部化學研究與開發部的研究人員在合成具有潛在活性的候選藥物CRA-680(1)時，需要采用Suzuki?Miyaura偶聯反應。

圖1. GMP階段合成的CRA-680及明顯雜質

實驗研究中發現，反應快速加熱至70℃始終能得到>90%的產品，總雜質為6 ~ 10%，實驗室中分離收率為80%，產品純度優良。

隨后研究人員將規模放大至一公斤，實驗結果發現多種雜質水平明顯升高，產品分離收率降低至56%。副產物5達到18.7%，去碘雜質6達到9.4%，還有少量其他雜質，包括吲哚二聚體7、異喹啉二聚體8和異喹啉硼酸9，其含量為1 ~ 2%。

研究內容

針對上述釜式實驗結果，研究人員確認是放大導致了反應結果變差，主要有以下兩個原因：

• 反應釜攪拌率和溫度升溫斜坡已經達到了生產設施的上限，加熱升溫時長（30分鐘）比理想的反應加熱時間（15分鐘）長；

• 非均相反應物混合不充分。

從釜式放大反應中發現的問題，促使研究人員開始對該反應進行更深入的研究。

研究發現如果能滿足即時混合和加熱的要求，就能在產能放大后獲得更好的收率。因此研究人員把連續流工藝作為一個有效的解決方案。

研究人員設計了如下方案：

圖2.連續流方案設計

該反應在連續流設備上表現良好。通過檢測，原位產品收率為91%，分離收率為80%。

表1. 連續流工藝和釜式工藝結果對比

• 在流動反應中觀察到的副產品5為3.0%，而在批量過程中則為18.7%；

• 脫碘雜質6的檢測率為2.6%，而之前為9.4%；

• 雜質7和8的檢出率小于0.5%；

• 產品（1.4公斤）以80%的產率分離出來，純度很高。

值得注意的是，在釜式條件下的第一次放大試驗中觀察到的兩個最大的雜質被大大減少。

研究小結

1. 研究人員成功地開發了一種連續流工藝，以解決Suzuki-Miyaura偶聯反應放大中的雜質問題；

2. 連續流快速加熱和良好的混合是該反應成功的關鍵；

3. 連續流工藝明顯優于釜式工藝，該反應成功地在1.6 kg的規模上進行，產量從56%增加到80%；

4. 與面臨產量規模放大挑戰的釜式工藝不同，連續流工藝可以滿足更大的生產需求。
   

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參考文獻：Organic Process Research & Development 2022 26(12), 3283-3289