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康寧認證實驗室:方法學、全合成及工業相關靶標制備的典型實例綜述

更新時間:2025-07-30      點擊次數:330

“Phosphorus mirabilis",拉丁語意為“奇跡般的光明使者",這是1669年德國商人Brand在尋找點金石時偶然發現的白色發光物質——的最初稱謂。

磷,這個與氮同族的非金屬元素,不僅是構成生命(如DNA, RNA, ATP及細胞膜磷脂)不可或缺的核心元素,其衍生物更是在現代化學工業中扮演著舉足輕重的角色,比如:

  • 農用化學品:約95%的磷用于生產化肥,支撐著全球農業。但磷礦石的不可再生性也引發了對“磷峰值"和可持續利用的深切關注。

  • 醫藥與材料:從抗HIV藥物、骨質疏松治療劑到高血壓藥物,再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應、Staudinger反應、Mitsunobu反應等經典反應的試劑,以及各種有機金屬配合物的配體,有機磷化合物的身影無處不在。

康寧認證實驗室:方法學、全合成及工業相關靶標制備的典型實例綜述

圖 1多種具有研究價值的天然與合成有機磷化合物化學結構

康寧歐洲認證實驗室,來自比利時列日大學 Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團隊在 European Journal of Organic Chemistry 上發表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper),系統總結了連續流動有機磷化學的最新進展。

小編從眾多案例中精挑細選,整理出一些經典案例,期待與大家共同分享與交流。今天為大家介紹第一篇章:有機磷化合物的連續流動合成。

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有機磷化合物的連續流動合成

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01

水解、酯交換與磷酸化反應

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非酶促磷酸化:POCl3作為磷酸化試劑,在流動條件下從頭合成核苷酸和脫氧核苷酸,反應時間從數小時縮短至30分鐘內,且無需低溫。

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圖2采用磷酰氯作為磷酸化試劑,從核苷起始制備天然與非天然核苷酸的兩步連續流工藝


02

從P(III)到P(V)化合物的轉化

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Michaelis-Arbuzov反應:雖然經典,但流動應用不多。微波輔助流動技術用于鹵代烷基膦酸酯的合成,產量可達250g。無溶劑條件下,碘代物作為烷基化試劑,反應時間從數十分鐘到數小時不等,轉化率高。

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圖3一種微波輔助連續流工藝用于250克級鹵代烷基膦酸酯的合成

重排反應:[2,3]-σ遷移重排結合后續環化,在流動條件下安全高效地合成了吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物。

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圖4基于[1,5]-σ遷移重排反應的吡咯并[1,2-α]喹啉類化合物的連續流合成

酸催化的α-二羰基化合物與三烷基亞磷酸酯反應,通過Phospha-Brook重排,在極短停留時間(數秒)內得到α-膦酰氧基酮,并利用緊湊型反應模塊(CRP)實現克級/小時的生產。

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圖5 (a) 連續流條件下酸催化合成α-膦酰氧基酮類化合物 (b) 通過[1,2]-膦布魯克重排反應生成α-膦酰氧基酮產物的 proposed 反應機制。


03

P-H插入反應

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Aza-Pudovik和Kabachnik-Fields反應:用于合成α-氨基膦酸酯。早期微反應器工作、VFDs介導的亞胺合成與Aza-Pudovik串聯反應、以及微波輔助流動的Kabachnik-Fields三組分反應均有報道,后者對芳香胺效果好,脂肪胺則需先制備亞胺再進行Aza-Pudovik反應。

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圖6 (a) 采用連續流條件實施三組分Kabachnik–Fields偶聯反應制備α-芳基-α-氨基膦酸酯

(b) 在乙醇溶劑中通過連續流條件下的雙組分aza-Pudovik反應制備α-芳基-α-氨基膦酸酯

卡賓插入:流動條件下原位生成不穩定的重氮酯,并立即用于與H-膦酸酯的P-H插入反應,得到α-膦酰基羧酸酯。

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圖7通過重氮衍生物中間體制備α-膦酰基羧酸酯的半連續流工藝

04

其他雜項反應

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Hetero Diels-Alder反應:膦酰基二烯與亞硝基親二烯體在流動條件下環加成構建3,6-二氫-1,2-噁嗪骨架。

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圖8采用連續流技術通過雜原子Diels-Alder反應制備含1-膦酸酯基團的3,6-二氫-1,2-氧嗪骨架

異構化反應:BASF專利報道了烯烴型鏻鹽在流動條件下的異構化。

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圖9巴斯夫專利的膦鹽連續流動異構化

格氏反應:流動條件下,次膦酸硫酯與格氏試劑及醛反應,高效合成酞內酯的次膦酸酯類似物,反應時間從75分鐘縮短至40秒。

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圖10利用格氏試劑通過連續流工藝制備苯酞類膦酸酯類似物

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小結

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  • 連續流動化學作為化學工程與化學交叉領域的新興技術,利用狹窄通道(通常為亞毫米級尺寸)的固有特性制備高附加值化合物。

  • 連續流動化學是涵蓋多種輔助裝置、流動反應器及相關技術的總稱,定義為在微流體或中流體反應器中以連續方式進行反應。它深刻改變了化學家在實驗室及生產規模上思考和開展實驗的方式。

  • 近十年來,傳統的玻璃圓底燒瓶(即“間歇反應器")已不再是進行實驗的唯一事實標準選擇:化學工具箱現已包含多種連續流動反應器及相關技術。

  • 這種更為多樣化的工具顯著拓寬了日常實驗的可能性。十年前無法實現的反應條件,或因日益嚴格法規而被禁止的條件,如今已在研發實驗室或生產中常規應用。

參考文獻:Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277. doi:10.1002/ejoc.202000430


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